FARMAKOFOR
6. Apa hubungan antara konformasi aktif yang stabil dengan struktur 3 dimensi farmakofor?
Farmakofor adalah deskripsi abstrak dari fitur molekuler yang
diperlukan untuk pengenalan molekuler ligan oleh makromolekul biologis. IUPAC
mendefinisikan farmakofor sebagai "sekumpulan fitur sterik dan elektronik
yang diperlukan untuk memastikan interaksi supramolekul optimal dengan target
biologis spesifik dan untuk memicu (atau menghalangi) respons
biologisnya". Model farmakofor menjelaskan bagaimana ligan struktural yang
beragam dapat berikatan dengan situs reseptor yang umum. Selanjutnya, model
farmakophore dapat digunakan untuk mengidentifikasi melalui desain de novo atau
ligan novel skrining virtual yang akan mengikat reseptor yang sama.
Fungsi farmakofor:
1. Mendifinisikan gugus penting yang berikatan dengan reseptor
2. Menentukan struktur 3 dimensi dari suatu molekul
3. Untuk mengetahui komformasi aktif
4. Penting untuk desain Obat
5. Penting untuk menemukan obat baru.
Pengembangan
model
Proses
pengembangan model farmakofor umumnya melibatkan langkah-langkah berikut:
1. Pilih satu
set ligan pelatihan - Pilihlah kumpulan molekul yang beragam secara struktural
yang akan digunakan untuk mengembangkan model farmakofor. Sebagai model
farmakofor harus dapat membedakan antara molekul dengan dan tanpa bioaktivitas,
himpunan molekul harus mencakup senyawa aktif dan tidak aktif.
2. Analisis
konformasional - Buat satu set konformasi energi rendah yang cenderung
mengandung konformasi bioaktif untuk masing-masing molekul yang dipilih.
3. Superimposisi
molekul - Superimpose ("fit") semua kombinasi konformasi energi
rendah dari molekul. Kelompok fungsional serupa (bioisosterik) yang umum untuk
semua molekul dalam himpunan dapat dipasang (mis., Cincin fenil atau gugus asam
karboksilat). Himpunan konformasi (satu konformasi dari masing-masing molekul
aktif) yang menghasilkan kecocokan terbaik dianggap sebagai konformasi aktif.
4. Abstraksi -
Transformasi molekul yang dilapiskan menjadi representasi abstrak. Sebagai
contoh, cincin fenil yang dilapiskan dapat disebut secara lebih konseptual
sebagai elemen 'batang aromatik' farmakofor. Demikian juga, gugus hidroksi
dapat ditunjuk sebagai elemen farmakofor donor / akseptor hidrogen-ikatan.
5. Validasi -
Model farmakofor adalah hipotesis yang menghitung aktivitas biologis yang
diamati dari sekumpulan molekul yang mengikat target biologis yang sama. Model
ini hanya berlaku sejauh ia mampu menjelaskan perbedaan aktivitas biologis dari
berbagai molekul.
Ikatan
Hidrogen (Asam-Basa Lewis).
Dalam
kimia, ikatan hidrogen adalah
sejenis gaya tarik antar molekul atau antar
dipol-dipol yang terjadi antara dua muatan listrik parsial dengan polaritas
yang berlawanan. Walaupun lebih kuat dari kebanyakan gaya antarmolekul, ikatan
hidrogen jauh lebih lemah dari ikatan kovalen dan ikatan ion. Ikatan
hidrogen terjadi ketika sebuah molekul memiliki atom N, O, atau F yang
mempunyai pasangan elektron bebas (lone pair electron). Kekuatan ikatan
hidrogen ini dipengaruhi oleh perbedaan elektronegativitas antara atom-atom
dalam molekul tersebut. Semakin besar perbedaannya, semakin besar ikatan
hidrogen yang terbentuk. Ikatan hidrogen memengaruhi titik didih suatu senyawa.
Semakin besar ikatan hidrogennya, semakin tinggi titik didihnya. Namun, khusus
pada air (H2O), terjadi dua ikatan hidrogen pada tiap molekulnya.
Akibatnya jumlah total ikatan hidrogennya lebih besar daripada asam florida
(HF) yang seharusnya memiliki ikatan hidrogen terbesar (karena paling tinggi
perbedaan elektronegativitasnya) sehingga titik didih air lebih tinggi dari pada asam florida.
Ikatan Van der walls
Ikatan Van der walls
Gaya
van der Waals dalam ilmu kimia merujuk pada jenis tertentu gaya antar molekul.
Istilah ini pada awalnya merujuk pada semua jenis gaya antar molekul, dan
hingga saat ini masih kadang digunakan dalam pengertian tersebut, tetapi saat
ini lebih umum merujuk pada gaya-gaya yang timbul dari polarisasi molekul
menjadi dipol. Gaya Van Der Waals terjadi akibat interaksi antara
molekul-molekul non polar (Gaya London), antara molekul-molekul polar (Gaya
dipole-dipol) atau antara molekul non polar dengan molekul polar (Gaya
dipole-dipol terinduksi). Ikatan Van Der Waals terdapat antar molekul zat cair
atau padat dan sangat lemah. Karena gaya ini sangat lemah maka zat yang
mempunyai ikatan van der waals akan mempunyai titik didih yang sangat rendah.
Meskipun demikian gaya van der waals bersifat permanen dan lebih kuat dari gaya
london. Contoh gaya van der waals terdapat pada senyawa hidrokarbon. Misalnya
pada senyawa CH4. Perbedaan keelektronegatifan C (2,5) dengan H
(2,1) sangat kecil, yaitu sebesar 0,4.
Ikatan
Ion
Ikatan
ion merupakan suatu ikatan yang terjadi pada atom yang memiliki
muatan yang besarnya sama tapi mempunyai muatan yang berlawanan tanda. Ikatan
ion terbentuk sebagai akibat adanya gaya tarik menarik antara ion positif dan
ion negatif. Ion positif terbentuk karena unsur logam melepaskan elektronnya,
sedangkan pada ion negatif terbentuk karena unsur nonlogam menerima elektron.
Ikatan
ion terjadi karena adanya serah terima elektron. Atom-atom membentuk suatu
ikatan ion karena masing-masing atom ingin mencapai keseimbangan/kestabilan
seperti struktur elektron gas mulia.
Konformasi
Aktif
Konformasi
adalah suatu penataan ruang tertentu dari atom – atom dalam molekul.
Konformasi aktif diadopsi dari suatu obat. Identifikasi konformasi aktif
berguna untuk mengkonformasi 3 dimensi dari suatu molekul. Konformasi aktif
yang stabil menjadi suatu harapan.
DAFTAR PUSTAKA
Wermuth
CG, Ganellin CR, Lindberg P, Mitscher LA (1998). "Glossary of terms used
in medicinal chemistry (IUPAC Recommendations 1998)". Pure and Applied
Chemistry. 70 (5): 1129–1143. doi:10.1351/pac199870051129.
Madsen
U, Bräuner-Osborne H, Greenwood JR, Johansen TN, Krogsgaard-Larsen P, Liljefors
T, Nielsen M, Frølund B (2005). "GABA and Glutamate receptor ligands and
their therapeutic potential in CNS disorders". In Gad SC. Drug Discovery
Handbook. Hoboken, N.J: Wiley-Interscience/J. Wiley. pp. 797–907. ISBN 0-471-21384-5.
Pertanyaan:
1. Bagaimana identifikasi farmakofor dari Morfin?
2. Bagaimana cara mengidentifikasi farmakofor tersebut?
3. Bagaimana cara menentukan ikatan antara gugus dengan molekul obat?
4. Bagaimana Farmakofor dari reseptor yang berinteraksi dengan molekul obat?
5. Bagaimana cara mendesain suatu obat baru dari suatu senyawa yang sudah di ketahui kegunaanya?6. Apa hubungan antara konformasi aktif yang stabil dengan struktur 3 dimensi farmakofor?
assalamualaikum saya akan menjawab pertanyaan dari no 5 Bagaimana cara mendesain suatu obat baru dari suatu senyawa yang sudah di ketahui kegunaanya?
BalasHapusDesain obat dapat dibagi menjadi 2 kategori, langsung dan tidak langsung. Pendekatan langsung (Direct Approach) menguntungkan dari segi pengetahuan tentang struktur atom dari reseptor obat dan memegang peranan penting dalam penelitian di bidang farmasi. Pendekatan tidak langsung (Indirect Approach) merupakan pendekatan yang diterapkan program penelitian kimia medicinal pada umumnya, dimana tidak ada informasi secara terstrukur tentang reseptor target. Kedua pendekatan tersebut meliputi optimalisasi suatu senyawa penuntun atau senyawa-senyawa hasil sintesis dari molekul baru
Metode komputasi memberikan dukungan yang sangat penting terhadap kedua pendekatan tersebut. Beberapa perangkat spesifik untuk desain obat secara langsung mencoba menghasilkan desain de novo untuk molekul-molekul dengan terhadap reseptor tertentu berdasarkan struktur reseptor tersebut. Perkembangan sekarang termasuk mencoba untuk membentuk molekul dengan suatu bagian yang aktif dan keberhasilan metode penelusuran data base 3D dari Desjarlanis dkk. Pendekatan-pendekatan yang paling berarti dalam lingkup desain obat secara tidak langsung didasarkan penggunaan metode statistic terhadap desain seri molekul-molekul untuk sintesis dan analisis HKSA dalam hal data yang berkaitan dengan obat.
Suatu pendekatan yang sempurna awalnya dikembangkan di Marshall’s Laboratory di St. Louis, yakni membuat model-model tiga dimensi dari ikatan reseptor dengan obat dengan membandingkan afinitas terhadap suatu reseptor yang sama dari beberapa molekul yang berbeda berdasarkan struktur molekul-molekul tersebut. Model-model tersebut merupakan dasar untuk kajian COMFA (Comparative molecular field analysis), yang mengijinkan para desainer obat untuk memprediksi aktivitas molekul-molekul hipotesis berdasarkan data 3D ligan-ligan terhadap suatu reseptor dengan struktur yang tidak diketahui dan penelusuran data base 3D terhadap senyawa penuntun.
senyawa penuntun itu maksudnya lead compound kan ulfa?
Hapusdesain obat langsung dan tidak langsung itu bagaimana ya mksdnya ?
HapusSaya akan mencoba menjawab dari yang ditanyakan cindra. Menurut saya , iya. senyawa penuntun yang dimaksud disini adalah lead compound.
Hapussaya setuju dengan pendapat kakak diatas hanya menambahkan sedikit
Hapuscara identifikasi farmakofor :
Tahapan pertama adalah tahapan identifikasi dan produksi senyawa aktif baru yang disebut senyawa induk atau senyawa penuntun (lead compound). Senyawa tersebut dapat diperoleh dari sintesis kimia, isolasi sumber bahan alam atau dari proses bioteknologi.
Tahapan kedua adalah tahapan optimasi yaitu tahapan sintesis modifikasi senyawa induk agar diperoleh senyawa yang lebih poten. lebih selektif dan efek toksik yang minimal. Termasuk tahapan ini adalah penentuan dan analisis hubungan struktur dengan aktivitas biologik senyawa-senyawa hasil modirlkasi.
Tahapan ketiga adalah optimasi proses sintesis dalam jumlah . besar senyawa terpilih dan modiilkasi untuk sifat farmakokinetik dan farmasetik agar menjadi lebih sesuai untuk pemakaian klinik. Termasuk tahapan ini adalah pembuatan formulasi agar absorpsi lebih baik, lebih larut dalam air ataupun untuk lepas lambat. Selain itu juga untuk menghilangkan beberapa sifat yang tidak menyenangkan bagi pasien seperti rasa yang tidak eilak, efek iritasi lambung atau rasa sakit pada pember ian parenteral
menurut yang saya baca Farmakofor adalah susunan tiga dimensi dari atom dalam molekul obat yang memungkinkan untuk berikatan dengan reseptor yang diinginkannya dan bertanggung jawab dengan respon biologis karena terikat dengan reseptor yang dikehendakinya.Bioisoster adalah gugus yang secara biologis ekivalen tetapi secara kimia belum tentu ekivalen, dapat digunakan untukmempromosikan optimasi sifatbiologis obat.
BalasHapusSaya akan menambahkan untuk mengidentifikasi farmakofor
BalasHapusi dentifikasi Pharmacophore :
1. Posisi relatif suatu molekul ~ Reseptor
2. Konformasi aktif molekul
3. Penting untuk merancang obat
bagian penting dari reseptor morphin adalah cincin aromatik ,Adapun beberapa analog dari morphin adalah metazocine dan levorphanol (antalgin)
Saya akan mencoba menjawab pertanyaan no 6 . Menurut saya konformasi aktif yang stabil akan membentuk struktur 3 dimensi yang stabil. Dimana pengertian dari konformasi sendiri merupakan penataan ruang dari atom-atom dalam molekul. Sehingga bila tata ruang atom-atom tersebut stabil maka struktur 3 dimensinya juga akan stabil. Mohon koreksinya. Terimakasih
BalasHapusjadi jika bentuk konformasinya tidak stabi akan menyebabkan bentuk struktur 3D tidak stabil pula,?
Hapussaya akan mencoba menjawab pertanyaan nomor 2 . menurut artikel yang saya baca Berbagai metode berbasis ligan dan berbasis struktur telah dikembangkan untuk permodelan farmakofor yang lebih baik dan telah berhasil dan diterapkan luas. Fitur pendekatan farmakofor ini diharapkan dapat memperkecil waktu dan biaya dalam penemuan dan perkembangan obat baru. Fitur khas pada farmakofor yaitu : sentral hidrofobik, cincin aromatik, akseptor atau donor hidrogen, kation dan anion. sehingga dapat di simpulkan bahwa penemuan farmakofor menggunakan aplikasi yang telah dirancang untuk mengidentifikasi farmakofor
BalasHapusnmr 1
BalasHapuscara Identifikasi farmakofor
· Menentukan posisi 3D obat dengan target
· Mengetahui gugus penting dapat terikat dengan reseptor
· Untuk mengetahui konformasi aktif dari molekul
· Penting sebagai dasar merancang obat
· Penting dalam hal menemukan obat baru
saya setuju dengan pendapat kak ana dimana untuk indentifikasi farmakopor kita harus memahami dan tau gugus apa yang terikat pada reseptor tsb
HapusSaya akan mencoba menjawan point 3. Interkasi molekul obat dengan gugus fungsional molekul reseptor merupakan respons biologis karena kekuatan ikatan kimia tertentu. Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara lain adalah ikatan-ikatan kovalen, ion-ion yang saling memperkuat (reinforce ions), ion (elektrostatik), hidrogen, ion-dipol, dipol-dipol, van der Waal’s, ikatan hidrofob dan transfer muatan.
BalasHapusSaya juga ingin menambahkan, bahwa ada bagian bagian reseptor seperti anionik yg bermuatan (-) sehingga diperlukan gugus dari suatu obat yg bermuatan positif se ku ngga terjadi ikatan, ada pula focus of charge yg bersifat hodrofilik, lalu cavity yg bersifat hidrofobim yg terdiri dari metilen metilen serta flat surface dimana sangat spesifik terhadap fenol
HapusSaya ingin menjawab pertanyaan nomor 3.
BalasHapusMenemukan gugus farmakofor penting (gugus fungsi), yaitu bagian molekul obat yang dapat memberikan aksi farmakologi. Respons biologis merupakan akibat interaksi molekul obat dengan gugus fungsional molekul reseptor. Interaksi ini dapat berlangsung karena kekuatan ikatan kimia tertentu. Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara lain adalah ikatan-ikatan kovalen, ion-ion yang saling memperkuat (reinforce ions), ion (elektrostatik), hidrogen, ion-dipol, dipol-dipol, van der Waal’s, ikatan hidrofob dan transfer muatan.
saya setuju dengan yang disampaikan kak soleha, jadi adanya ikatan-ikatan kovalen, ion-ion yang saling memperkuat (reinforce ions), ion (elektrostatik), hidrogen, ion-dipol, dipol-dipol, van der Waal’s, ikatan hidrofob dan transfer muatan dari inteaksi antara sisi farmakofor obat dan reseptor
HapusFarmakofor adalah susunan tiga dimensi dari atom dalam molekul obat yang memungkinkan untuk berikatan dengan reseptor yang diinginkannya dan bertanggung jawab dengan respon biologis karena terikat dengan reseptor yang dikehendakinya.Bioisoster adalah gugus yang secara biologis ekivalen tetapi secara kimia belum tentu ekivalen, dapat digunakan untukmempromosikan optimasi sifatbiologis obat.
BalasHapusNmbr 1.
BalasHapusMengetahui gugus penting dapat terikat dengan reseptor
Untuk mengetahui konformasi aktif dari molekul
Penting sebagai dasar merancang obat
Penting dalam hal menemukan obat baru
hai kak, saya akan menjawab pertanyaan no. 5, yaitu langkah - langkah dalam mendesain obat baru adalah :
BalasHapus1. Mencari senyawa penuntun (lead compound)
2. Manipulasi molekul (modifikasi molekul atau modifikasi struktur)
3. Merumuskan hubungan kuantitatif sementara antara strktur-aktivitas biologis dari senyawa yang jumlahnya terbatas dengan menggunakan statistik analisis regresi.
4. 4. Hasil analisis regresi kemudian dievaluasi dan merancang sejenisnya untuk mengembangkan dan menyempurnakan hubungan tersebut
5. Merancang penggunaan bentuk sediaan obat yang sesuai.
6. Merancang aturan dosis yang sesuai
7. Evaluasi Klinik
menurut yang saya baca Farmakofor adalah susunan tiga dimensi dari atom dalam molekul obat yang memungkinkan untuk berikatan dengan reseptor yang diinginkannya dan bertanggung jawab dengan respon biologis karena terikat dengan reseptor yang dikehendakinya.Bioisoster adalah gugus yang secara biologis ekivalen tetapi secara kimia belum tentu ekivalen, dapat digunakan untukmempromosikan optimasi sifatbiologis obat.
BalasHapus